柴崎浩 京都大学

柴崎 浩(しばさき ひろし、1969年 12月13日 - )は、東京都出身の作曲家、ギタリスト。 血液型A型。一児の父親。WANDS、abingdon boys schoolのメンバー。 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我々は、てんかん・運動異常症の日々の臨床活動から見いだされる「臨床上の疑問」を大切にし、その解決にむけて取り組んでいます。システム神経科学の最新の知見を積極的に取り入れ、臨床てんかん学・臨床システム神経科学への還元を目指し、様々な手法を用いて研究に取り組んでいます。,脳波は今尚てんかんの診断に必須であり時間分解能に優れていますが、空間分解能には制限があり皮質下構造物の評価も困難です。一方で機能的MRI(fMRI)は逆の特性を持っており、両者の同時計測(EEG-fMRI)を行うことで相補的にてんかん性放電に関連した脳領域を皮質のみならず皮質下構造物を含めて評価することが可能となってきました。我々は、本手法を用いて、てんかん発作にかかわる皮質・皮質下構造物のネットワークを明らかにし、各種てんかん病態(行為誘発性てんかん・視床下部過誤腫による症候性てんかんなど)の病態解明を試みています。難治部分てんかんの外科治療にはてんかん焦点の同定が必須ですが、近年の解剖画像の進歩で、焦点が画像で「見える」ようになり、てんかん外科の手術成績が向上してきました。しかし一方では、画像で「焦点がみえない(MRI negative)」患者では、しばしば焦点同定が困難となるため、我々は、脳磁図とEEG-fMRIを相補的に駆使することで、てんかん焦点の診断向上を目指しています。,難治部分てんかん患者の治療の選択枝として、全世界的にてんかん外科(てんかん焦点摘出術)が確立されています。手術実績が十分ある海馬硬化症による内側側頭葉てんかんや海綿状血管腫や脳腫瘍などのてんかん原性病変が「見える」症例では、一期的な焦点摘出術が可能となってきました。長時間ビデオ脳波モニタリング、解剖・機能画像検査といった非侵襲的検査で焦点が確実に同定されない症例や焦点周囲に機能野が想定される症例においては、てんかん焦点同定とその周囲の脳機能地図を作成(脳機能マッピング)するために、しばしば頭蓋内電極の慢性留置による術前評価が必要となります。京大病院では、脳神経外科・神経内科臨床神経生理グループと共同で種々の手術適応の検査を施行しています。近年のデジタル脳波計の進歩により、従来の脳波活動(0.3-70Hz)に加えて、より広範囲の脳波活動(wideband EEG)の記録が可能となり、頭蓋内電極記録においては、0.1Hz以下の緩電位(DC電位など)から300Hzを超える高周波律動までヒトの脳で可視化できるようになってきました。当施設において、頭蓋内電極から脳波記録を行った16例の難治部分てんかん患者を対象に発作時DC電位と高周波律動(HFOs)の分布・時系列、病理所見との関連を解析したところ、以下のような特徴を明らかにしました(Kanazawa et al., 2015)。,1) 発作時DC電位を16名中12症例で認め、出現頻度は発作全体の71.3%でした。,2) 発作時DC電位、HFOs、通常の発作時脳波所見の時間的関係:発作時DC 電位とHFOsをともに認めた7例中、5例ではDC電位がHFOsより統計学的有意差をもって先行していました(図1)。,3) 局在性:12例(通常の発作時脳波がなかった1例、DC電位、HFOsともになかった3例を除く)では、発作時DC電位あるいはHFOsを、通常脳波より限局した範囲に認めました(平均電極数±標準偏差:通常脳波変化は16.3±17.2、発作時DC電位は9.0±11.5、HFOsは10.4±8.4電極)。1例で焦点近傍の白質内の深部電極から発作時DC電位が記録されましたが、HFOsは認められませんでした。,4) 病理所見による相違:発作時DC電位は上記の病理所見毎に①神経膠腫4例中3例(75.0%)、②皮質異形成9例中7例(77.8%)、③海馬硬化2例のうち1例(50.0%)で認められました。一方HFOsは同様に①2例(50.0%)、②4例(44.4%)、③1例(50%)で認められました。特に①のうち皮質異形成を伴う2症例における発作時DC電位、HFOsの出現率は90-100%でした。,このようなWideband EEGによる発作間欠期・発作時の超低周波(直流成分)・高周波活動(high frequency activities)の記録・解析から、従来法より感度・特異度の高いてんかん焦点同定法の確立を目指しています。,てんかん発作時発射ならびに発作間欠期のてんかん性放電は、焦点およびその周囲のみならず、焦点から皮質間ネットワークを介して遠隔領域に伝播することが経験的に知られています。このためてんかん病態の把握には、正常の皮質間ネットワークの理,前述した通り、EEG-fMRIの手法により、皮質下構造物を含めて全脳を評価することが可能となってきました。我々は、本手法を用いて、行為誘発性てんかん・視床下部過誤腫(西新潟中央病院亀山茂樹先生)による症候性てんかんなどの病態解明を進めています。,近年、臨床てんかん学において自己免疫介在性の病態が明らかとなりつつあり(autoimmune epilepsy)、各種細胞膜抗体との関連が注目されています。さらに、超高磁場MRIの進歩により、このような自己免疫性脳炎でしばしば炎症の主座となる側頭葉内側(海馬・扁桃体)の微細な変化を捉えることが可能となってきました。当講座で長時間ビデオ脳波モニタリング、神経心理検査、FDG-PET、超高磁場MRIと包括的評価を行ったところ、臨床症候を伴わない脳波上の発作(subclinical seizure)が頻発し、記銘力障害が遷延することから、自己免疫介在性脳炎がくすぶり持続することを明らかにし(図2)、免疫治療介入の時期・期間などを的確に判断し治療成績向上に努めてきました(Kanazawa et al., 2014)。また、非典型な臨床像を示す症例の背景に、自己免疫性の機序が介在している場合があることを症例報告しました。短期間のうちに頭頂葉の乏突起神経膠腫・両側側頭葉の3領域にてんかん原性が示唆された症例(NMDA抗体陽性)で、薬剤に対して難治に経過、免疫療法に反応するも不十分で、頭頂葉の腫瘍切除後にてんかん発作・脳波異常ともに消失しました(Matsumoto et al., 2015)。抗LGI1抗体は、自己免疫介在性辺縁系脳炎を惹起することが知られていますが、一方で,内科的治療に関しては、有望な新規薬剤の治験を積極的にかつ効率よく進めています。また、本院薬剤部(矢野育子先生)との共同研究により、代謝酵素のCYP2C19の遺伝子多型の解析結果に基づいて抗てんかん薬の至適投与量あるいは効果の予測の検討をすすめています(遺伝子多型によるテーラーメード薬剤治療)。,臨床神経生理学的手法を駆使したてんかん発作治療法として、脳内電気刺激による発作抑制だけでなく、脳波変動を自己制御することで患者自身の脳活動の過度な興奮性を抑制する方法が注目されてきており、既に本施設でも良好な結果を挙げつつあります(脳波を対象としたバイオフィードバック療法)。これらの新手法の臨床応用を推進しています。,京都大学iPS細胞研究所(井上治久先生)との共同研究で、てんかんに関わるiPS細胞研究を開始しました。迷走神経刺激による発作抑制機構の解明の共同研究を行なっています(近畿大学加藤天美先生、広島大学飯田幸治先生),難治部分てんかんの外科治療には、てんかん焦点の切除と同時に焦点周囲の脳機能の温存が重要です。そのため、個々の病態による機能可塑性を加味しつつ、患者毎(テーラーメード)に、複合的なアプローチを用いた「システム」としての包括的な脳機能マッピングが必要とされます。我々は種々のマッピング手法を相補的に用いることで、病態下の高次運動・言語といった高次機能のマッピング手法の開発を試み、臨床応用してきました。臨床システム神経科学の観点からは、あくまで侵襲的な術前評価に限られますが、脳機能マッピングの中核検査と位置づけられる高頻度皮質電気刺激の手法は、非侵襲的な脳機能画像や疾病研究では得られない知見をもたらします。脳機能画像をもちいた賦活研究では特定の脳機能にかかわる皮質領野が可視化されますが、その領域が特定の脳機能発現に「必須」であるか見極めることが困難です。また、疾病(病巣)研究では、一般に脳機能可塑性(代償機構)がみられた慢性期に評価が行われますが、皮質電気刺激の手法では、刺激による効果は一過性(~5秒)で限局性(~1cm)であり、刺激介入時の課題の遂行障害の有無を評価することで、特定の高次脳機能の遂行に「必須」の皮質を同定することが可能です。,高頻度皮質電気刺激は、てんかん焦点の周囲の易興奮性を示す部位では、刺激電極や周囲の電極に棘波様の律動性放電(後発射)が出現して検査が困難となること、また実際にてんかん発作の誘発がまれに経験されます。Wideband EEGの特性を活かして、運動・高次機能などの課題中の神経活動を、運動準備電位・事象関連電位・高周波活動・律動(オシレーション)と皮質電気刺激とを相補的に用いることで包括的な皮質機能マッピングが可能となってきました。我々は、高頻度電気刺激で同定された側頭葉底面の言語領域において、意味処理課題中に事象関連電位が記録され、刺激介入で意味性錯語、反応時間の延長が出現することから、側頭葉底面言語野が言語機能の中で特に意味記憶(意味認知)にかかわることを示しました(図3)(Shimotake et al., 2014)。また、これらの側頭葉底面言語野、その周囲の高頻度電気刺激がおかしみ(mirth)、実際の笑いを惹起しうることからユーモアの意味理解にかかわることも明らかにしました。,さらに、我々は、皮質機能マッピングに加え、皮質-皮質間誘発電位(CCEP)の手法を用いて機能領野間の機能的結合を計測し、システム一体としての脳機能マッピング(system mapping)の臨床普及をすすめています。例として、脳神経外科と共同研究で、背側言語経路を担う弓状束の機能モニタリングに本手法を臨床応用しています。術前の解剖・機能的MRIおよびCCEPによる皮質間結合様式からブローカ野を同定したうえで、弓状束近傍の脳腫瘍切除術中にブローカ野を単発刺激し、後方言語野から記録されるCCEPを弓状束の結合性の動的指標としてモニタリングすることで弓状束の温存を図っています(本研究はHuman Brain Mapping誌に掲載されEditorʼs Choice Award 2014を受賞)。また、個々の患者から得られた各種皮質機能・ネットワークをその生理的・病的状態での変容も含めて、総合的に解析することで臨床システム神経科学への還元を目指しています。一例として一次体性感覚野で記録されるCCEPと体性誘発感覚電位に関連した高周波律動帯域の比較から、高周波活動の周波数は、水平・垂直伝播といった入力様式および入力する皮質層により規定されることを明らかにしました(Kobayashi et al.

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